ปี พ.ศ. 2129 สานต่อเรื่องราวเมื่อทัพหงสาวดีในคราศึกพระยาพะสิมและพระเจ้าเชียงใหม่พ่าย แพ้แก่กลศึกของพระนเรศฯ การทุรยศครั้งนั้นทำให้พระเจ้านันทบุเรงทั้งทรงขัดเคือง ทั้งทรงตระหนักในพระปรีชาสามารถของพระนเรศฯ และในความเข้มแข็งของกองทัพอยุธยา จึงทรงกรีฑามหาทัพแห่งหงสา ทั้งทัพช้าง 3,200 ทัพม้า 1,200 และไพร่ราบกว่า 252,000 และนายทัพผู้ปรีชามากมายทั้งพระมหาอุปราชา มังจาปะโร และลักไวทำมู หมายย่ำยีสยามให้ราบเป็นหน้ากลอง เพื่อธำรงพระเกียรติยศมิให้เป็นที่ดูแคลนแก่เหล่าเจ้าประเทศราชในการปกครอง ของฝ่ายพม่า ส่งผลให้เจ้าเมืองประเทศราชของอยุธยาประหวั่นพรั่นพรึงถึงกับคิดจะแปรพักตร์ เข้าสมานสมัครพระเจ้านันทบุเรง
สถานการณ์คับขัน เมื่อกองทัพละแวก และกองทัพเมืองคัง ล้วนตีจาก ไพร่พลที่เป็นรองมหาทัพแห่งพระเจ้าหงสา ทำให้พระนเรศฯ ต้องเลือกที่จะรักษาพระนครฯ และแต่งกำลังเป็นกองโจรเข้าปล้นค่ายข้าศึกเพื่อตัดกำลัง อันเป็นเหตุให้ต้องศาสตรากลางสนามรบ อีกทั้งพระราชมนูทหารเอกยังถูกจับเป็นเชลย ชะตากรรมกรุงศรีอยุธยาและสมเด็จพระนเรศวรฯ จะลงเอยเช่นไร ติดตามได้ใน ตำนานสมเด็จพระนเรศวรมหาราช ภาค 4 ศึกนันทบุเรง
เรื่องราวศึกรบ และความรักยังคงดำเนินต่อไป แต่เป้าหมายอันสำคัญยิ่งของพระนเรศฯ ในการทำให้อโยธยาเป็นไทจากหงสาให้จงได้ ยังคงไม่เสร็จสิ้นและนำไปสู่การทำยุทธหัตถี ที่ปรากฏชื่อลือไกลและต้องถูกจารึกไว้ในประวัติศาสตร์ใน ตำนานสมเด็จพระนเรศวรมหาราช ภาค 5 ยุทธหัตถี
